Accelerated DNA replication fork speed due to loss of R-loops in myelodysplastic syndromes with SF3B1 mutation - Institut Curie
Article Dans Une Revue Nature Communications Année : 2024

Accelerated DNA replication fork speed due to loss of R-loops in myelodysplastic syndromes with SF3B1 mutation

David Rombaut (1, 2, 3) , Carine Lefèvre (1, 2) , Tony Rached (2) , Sabrina Bondu (2) , Anne Letessier (2) , Raphael Mangione (4) , Batoul Farhat (2) , Auriane Lesieur-Pasquier (2) , Daisy Castillo-Guzman (5) , Ismael Boussaid (2, 3) , Chloé Friedrich (2, 3) , Aurore Tourville (2) , Magali de Carvalho (2) , Françoise Levavasseur (2) , Marjorie Leduc (2) , Morgane Le Gall (2) , Sarah Battault (2) , Marie Temple (3, 6) , Alexandre Houy (7) , Didier Bouscary (2, 3) , Lise Willems (2, 3) , Sophie Park (8, 9) , Sophie Raynaud (10, 11) , Thomas Cluzeau (10, 11) , Emmanuelle Clappier (6, 12) , Pierre Fenaux (6, 12) , Lionel Adès (6, 12) , Raphael Margueron (13) , Michel Wassef (13) , Samar Alsafadi (7) , Nicolas Chapuis (2, 3) , Olivier Kosmider (2, 3) , Eric Solary (14) , Angelos Constantinou (15) , Marc-Henri Stern (7) , Nathalie Droin (14) , Benoit Palancade (4) , Benoit Miotto (2) , Frédéric Chédin (5) , Michaela Fontenay (1, 2, 3)
David Rombaut
Laboratoire d'Excellence : Biogenèse et pathologies du globule rouge
Institut Cochin
Hôpital Cochin [AP-HP]
Carine Lefèvre
Laboratoire d'Excellence : Biogenèse et pathologies du globule rouge
Institut Cochin
Tony Rached
Institut Cochin
Sabrina Bondu
  • Fonction : Auteur
Institut Cochin
Anne Letessier
Institut Cochin
Raphael Mangione
Institut Jacques Monod
Batoul Farhat
Institut Cochin
Auriane Lesieur-Pasquier
  • Fonction : Auteur
Institut Cochin
Daisy Castillo-Guzman
  • Fonction : Auteur
University of California [Davis]
Ismael Boussaid
Institut Cochin
Hôpital Cochin [AP-HP]
Chloé Friedrich
Institut Cochin
Hôpital Cochin [AP-HP]
Aurore Tourville
Institut Cochin
Magali de Carvalho
  • Fonction : Auteur
Institut Cochin
Françoise Levavasseur
Institut Cochin
Marjorie Leduc
Institut Cochin
Morgane Le Gall
Institut Cochin
Sarah Battault
  • Fonction : Auteur
Institut Cochin
Marie Temple
Hôpital Cochin [AP-HP]
Université Paris Cité
Alexandre Houy
Unité de génétique et biologie des cancers
Didier Bouscary
  • Fonction : Auteur
Institut Cochin
Hôpital Cochin [AP-HP]
Lise Willems
  • Fonction : Auteur
Institut Cochin
Hôpital Cochin [AP-HP]
Sophie Park
Centre Hospitalier Universitaire [CHU Grenoble]
Université Grenoble Alpes
Sophie Raynaud
  • Fonction : Auteur
Université Côte d'Azur
Centre Hospitalier Universitaire de Nice
Thomas Cluzeau
Université Côte d'Azur
Centre Hospitalier Universitaire de Nice
Emmanuelle Clappier
  • Fonction : Auteur
Université Paris Cité
Hopital Saint-Louis [AP-HP]
Pierre Fenaux
  • Fonction : Auteur
Université Paris Cité
Hopital Saint-Louis [AP-HP]
Lionel Adès
Université Paris Cité
Hopital Saint-Louis [AP-HP]
Raphael Margueron
Génétique et Biologie du Développement
Michel Wassef
  • Fonction : Auteur
Génétique et Biologie du Développement
Samar Alsafadi
Unité de génétique et biologie des cancers
Nicolas Chapuis
Institut Cochin
Hôpital Cochin [AP-HP]
Olivier Kosmider
Institut Cochin
Hôpital Cochin [AP-HP]
Eric Solary
Cellules souches hématopoïétiques et développement des hémopathies myéloïdes
Angelos Constantinou
Institut de génétique humaine
Marc-Henri Stern
Unité de génétique et biologie des cancers
Nathalie Droin
Cellules souches hématopoïétiques et développement des hémopathies myéloïdes
Benoit Palancade
Institut Jacques Monod
Benoit Miotto
Institut Cochin
Frédéric Chédin
University of California [Davis]
Michaela Fontenay
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Laboratoire d'Excellence : Biogenèse et pathologies du globule rouge
Institut Cochin
Hôpital Cochin [AP-HP]

Résumé

Myelodysplastic syndromes (MDS) with mutated SF3B1 gene present features including a favourable outcome distinct from MDS with mutations in other splicing factor genes SRSF2 or U2AF1 . Molecular bases of these divergences are poorly understood. Here we find that SF3B1 -mutated MDS show reduced R-loop formation predominating in gene bodies associated with intron retention reduction, not found in U2AF1 - or SRSF2 -mutated MDS. Compared to erythroblasts from SRSF2- or U2AF1 -mutated patients, SF3B1 -mutated erythroblasts exhibit augmented DNA synthesis, accelerated replication forks, and single-stranded DNA exposure upon differentiation. Importantly, histone deacetylase inhibition using vorinostat restores R-loop formation, slows down DNA replication forks and improves SF3B1 -mutated erythroblast differentiation. In conclusion, loss of R-loops with associated DNA replication stress represents a hallmark of SF3B1 -mutated MDS ineffective erythropoiesis, which could be used as a therapeutic target.

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Citer

David Rombaut, Carine Lefèvre, Tony Rached, Sabrina Bondu, Anne Letessier, et al.. Accelerated DNA replication fork speed due to loss of R-loops in myelodysplastic syndromes with SF3B1 mutation. Nature Communications, 2024, 15 (1), pp.3016. ⟨10.1038/s41467-024-46547-7⟩. ⟨hal-04591955⟩

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